日本橫濱市立大學醫學研究科高橋拓也教授領導的研究團隊，近期發現了延長肯他命（ketamine）抗憂鬱效果的關鍵分子靶點——一種名為 NADPH 氧化酶-1（NOX-1）的酶，並開發出新型化合物 K-4。這項研究為治療難治型憂鬱症（TRD）提供了新的策略方向，有望讓抗憂鬱療程的效益更持久。
難治型憂鬱症影響近三成的重度憂鬱症患者，這些患者對傳統療法反應不佳。肯他命因其快速的抗憂鬱作用而受到關注，通常能在數小時內緩解症狀，但其效果往往在單次給藥後的數天至數週內消退，是臨床應用上的一大挑戰。
高橋教授的研究團隊深入探討肯他命抗憂鬱效果及其持續時間的分子機制。他們開發出一種新型化合物 K-4，這是一種 AMPA 受體（AMPARs）的正向異位調節劑，能增強 AMPAR 介導的突觸後傳遞。透過對 Wistar Kyoto 大鼠的實驗，研究發現 K-4 能產生快速的抗憂鬱效果，且在停藥後仍能持續至少兩週。
進一步的基因表達分析顯示，K-4 治療後的大鼠，其內側前額葉皮質（mPFC）中的 NOX-1 含量較低。研究團隊因此確認 NOX-1 是調節抗憂鬱效果持續時間的潛在因子。實驗結果指出，將肯他命與藥理學上的 NOX-1 抑制劑結合使用，能顯著延長肯他命在大鼠體內的抗憂鬱作用。同樣地，透過基因工程選擇性地降低 mPFC 中的 NOX-1 表達，也能達到延長肯他命效果的目的。
無論是 K-4 治療，還是肯他命與 NOX-1 抑制劑的組合，都能減少外側內側韁核（lateral habenula）的異常爆發性放電，並恢復 mPFC 中興奮性與抑制性神經迴路的平衡。這些發現開啟了兩種潛在的未來發展方向：一是透過結合肯他命與 NOX-1 抑制劑，延長其臨床效益；二是將 K-4 或類似的 AMPAR 調節劑發展為新一類的長效型抗憂鬱藥物。高橋拓也教授已就包含 K-4 在內的新型化合物和相關研究成果申請專利。
這項研究成果已於 2026 年 3 月 23 日在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）期刊上線上發表，為精神科治療領域帶來了新的展望。
