浩鼎法說會擠爆，法人滿意、老闆得意，市場評估未來股價有千元身價，但法說會後股價卻反向越盤越低…啟人疑竇。生技股王浩鼎(4174)將於三月二十三日掛牌上櫃，計畫募集兩千萬股，上櫃前增資將可籌到六十二億元，未來五年營運資金不虞匱乏，因此今年也將積極開展下一代OBI-833的臨床試驗。浩鼎上櫃參考價三一○元，以目前股價來看，每股有七十多元的價差，法人預期將會吸引投資人踴躍申購，市場資金有可能凍結百億元以上，對生技族群來說，短時間也有資金排擠效應。OBI-822無新進度 股價短線有賣壓不過，股王浩鼎上櫃前的業績發表會，股價並未有太多反應，甚至不漲反跌。主要是因為浩鼎新藥OBI-822臨床三期數據解盲時間將有可能落在今年底至明年初，比原先媒體報導的時間還要晚，短時間沒有新進度；加上由興櫃轉上櫃，原先持股超過百張者必須課徵證所稅，短線賣壓不輕。
日前舉行的上櫃前法說會，浩鼎副董事長許友恭表示，公司研發的全球第一個採用癌症主動性免疫療法的OBI-822，目前已完成台灣三期臨床收案，並處美國二期臨床試驗。台灣三期臨床試驗將於今年年中後，仔細評估解盲時機，並規劃新增胰臟癌適應症。OBI-822於一期臨床試驗的結果顯示，四年無疾病存活期(ＰＦＳ)達四一％，遠高於轉移性乳癌五年生存率小於二五％的現況(圖一、圖二)。不過，OBI-822的解盲時間似乎比之前媒體報導的時間更延後了，這是為什麼呢？而浩鼎已於二○一三年八月完成三四九例的收案，其中包含台灣一八五例、南韓六十六例、美國七十一例、香港二十例與印度七例，以用藥期九個月計算，去年五月所有收案個案已全數完成療程。業內人士分析，臨床試驗三期的期中分析有點像是「瞇牌」，「期中」分析並非必要，雖然有機會節省研發經費，以及縮短申請藥證時間，但由於必須達到統計學意義，設定臨床三期試驗期中分析反而比直接解盲條件更嚴苛。不同於去年給投資人上了一堂震撼教育課的基亞(3176)，浩鼎由於OBI-822療效優於預期，最後不考慮採用期中分析。董事長張念慈表示，原先有設定期中分析設計，並以對照藥品Herceptin無疾病存活期六個月為基準，目標要延長五成時間，亦即達九個月。而收案個案中只要有一四二人復發，即可進行期中分析，但目前復發人數低於預期，且多數個案已用藥完畢，因而不考慮再採期中分析。
抓最有利時機 越晚解盲越好?!或許投資人會擔心，解盲時間一延再延是否有問題？張念慈解釋，假設療效延長一○○％，復發人數只要約一百二十人就有統計意義，但如果維持五成的目標預估，就需要達二八四人。因而怎樣的人數具有統計學意義，需要經驗與觀察，以選擇在翻牌最有利的時機解盲，但今年中後會仔細評估解盲時機。外界預期，最可能的時機落在今年底至明年中。對此，工銀投顧投資顧問廖昌亮指出，張念慈法說會這番話，其實是指為了使新藥臨床療效達顯著性，信賴區間(confidence interval)落在一定範圍最具代表性。但由於目前復發人數過少，統計學上仍不具代表性，因此將翻牌時間往後延，讓復發人數達到一定數量，最後信賴區間落在八○％是最理想的狀況。臨床試驗結果的表示，與信賴區間的估計相當密切，信賴區間可以表示統計上的顯著差異，且有方向性。一般而言，美國ＦＤＡ審查新藥的臨床療效，內規是以信賴區間至少要落在八○％最具意義。因此浩鼎若未來想要在美國申請快速通道(Fast Track)，有意義的信賴區間與Ｐ值就顯得格外重要了，難怪張念慈說，解盲翻牌需要經驗與觀察，選擇最有利的時機解盲，才有機會讓浩鼎在二○三五年成為全球癌症的領導品牌。 法人認為，浩鼎主要產品OBI-822除了療效優於預期外，OBI-833主要用以刺激免疫特異性反應的抗原，和OBI-822相同，都是醣類分子Globo-H，以及OBI-888為Globo-H單株抗體和OBI-868為多種癌症診斷試劑，利用醣核心技術，開發以Globo系列抗原為標的，未來可應用於多種癌症(圖三)。加上免疫療法為癌症治療新希望，國際藥廠聚焦癌症免疫治療藥物開發，浩鼎為全球唯一進行醣類藥物開發的公司，也是國內第一家具備研發、生產(API)、通路的生技旗艦公司，中長線營運來看，相當令人期待。
(一)OBI-822療效優於預期OBI-822的臨床試驗復發人數比預期低很多，同時副作用很低。效果好的推測來自於目前復發人數還不到一二○人，為實驗總人數三四九人的三分之一。可推測是因為試驗組藥效良好，導致復發患者較低。同時參考凱特琳癌症中心(MSKCC)當初的臨床一期試驗，到目前為止，用藥九至十年者，還有四八％患者存活，遠高於標準療程下預期僅四分之一的存活率。
也因為至目前仍尚未達到一四二人復發的期中分析預設條件，因此若等復發目標達成時，可能試驗已接近尾聲，也失去期中分析保護患者的原始立意。因此浩鼎在與TFDA討論後，目前決定省略期中分析。(二)主要產品OBI-822/833 將分頭應用於多種癌症OBI-833主要用以刺激免疫特異性反應的抗原，目前疫苗佐劑也都是採用OBI-821(類皂素)，皆暫不使用新佐劑C34。OBI-822/833兩者差異在於所連接的載體蛋白不同，OBI-822是在由貝類中萃取的血藍蛋白(KLH)上連結約一千五百條Globo-H，OBI-833則是接在由微生物發酵中萃取的白喉類毒素載體CRM197。血藍蛋白具有很大的優勢，是在於這種蛋白質已經被ＦＤＡ核准使用於人體，因此在臨床試驗設計與藥物核准上，都具有安全性佳及風險低的好處。而CRM197具有較強的免疫刺激能力，且分子量約為血藍蛋白的六分之一，在呈現上可更增加抗原密度，預期可較血藍蛋白引發更長效且強力的癌細胞毒殺能力，在針對癌症末期、免疫力低下的患者而言，應用範圍可能更廣泛。同時以微生物發酵技術萃取方式獲得原料，在後續藥物量產及經濟效益上，亦有極大助益。(三)免疫療法為癌症治療新希望國際藥廠持續投入龐大資源在各種免疫治療藥物開發，而OBI-822/833作用機轉不同於目前使用的化學及大分子抗體藥物，是以醣類分子Globo-H作為刺激身體免疫反應之抗原，因為Globo-H在正常細胞表面非常罕見，但在許多癌症細胞表面皆有表現此醣類分子。因此浩鼎藉由大量Globo-H抗原注射，喚醒身體免疫系統對於此醣分子的警覺，進而攻擊帶有此醣分子標記的癌細胞，以達到清除體內癌細胞，治療癌症的效果，因此也被稱為治療型癌症疫苗或主動式癌症免疫療法(Active Immunotherapy)。同時目前研究指出，癌細胞之所以需要大量表現於Globo-H於細胞表面，主要是因為其可產生類似CTLA4、PD1/PDL1的免疫煞車作用，讓Globo-H抑制免疫細胞活性，因此OBI-822也有免疫系統check point抑制劑的作用。這讓OBI-822/833未來與目前國際一線大廠之免疫治療藥物合併使用的機會大增。(四)國際藥廠聚焦 癌症免疫治療藥物開發目前國際大藥廠在開發免疫治療藥物上聚焦於CTLA-4和PD1/PDL1兩種免疫機轉，初步主要應用於黑色素癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等，與OBI-822/833的機轉及適應症都不相同，因此並沒有相互的直接競爭。且若是可以同時以多項藥物調控身體免疫機制，治療效果可能較單一藥物使用而言，會更具有加乘治療效果。以美國藥物研究機構EvaluatePharma預估，單一癌症免疫藥物年銷售額將可望超越六十億美元，而二○一四年單一藥物淨現值更超過二三○億美元。因此預期在台灣OBI-822臨床三期進度逐漸完成之際，若未來解盲數據良好，對於大藥廠而言將是一極具吸引力的授權標的。法人認為，非含銷售分潤部分可望超過五億美元，樂觀預估藥物上市後營運將有機會由虧轉盈。(五)多項藥物開發專案並進 後續產品線開發完整浩鼎目前開發產品包括：1.OBI-822台灣乳癌臨床三期試驗／全球臨床二期試驗。2.OBI-822與馬偕醫院合作的open-lable卵巢癌臨床二期試驗，目前已收案六十人，預計收案一一○人。並即將開啟胰臟癌臨床二期試驗。3.OBI-833美國人體臨床一期試驗。4.OBI-858肉毒桿菌素開發，以子公司潤雅生技在竹北建置之蛋白質工廠生產。5.OBI-868癌症醣晶片診斷試劑，目前正於台灣進行臨床測試。6.OBI-888單株抗體，完成候選藥物篩選，目前位於臨床前研究，針對本身免疫系統已經不足以對抗癌細胞的病患。7.副董事長許友恭表示，OBI-822美國／全球後續臨床試驗部分，會依台灣數據調整，將依四種數據情境分析：A.超乎預期有效，P<0.001，會挑戰直接以現有數據申請美國臨時性藥物核准，以求先上市，再補相關數據。B.如預期有效，申請突破性治療，小幅度臨床三期試驗。C.不如預期，但有效。修正臨床三期試驗流程，可能先篩檢患者biomaker再收案。D.完全無效，改開發OBI-833/888，但是依目前臨床觀察看來可能性極低。(六)藥物發展潛力佳 高度成長態勢可期目前末期乳癌主要使用藥物為抗體標靶藥物賀癌平(Herceptin)，就目前研究預期OBI-822/833應用範圍預期將遠大於賀癌平，上市後可望搶攻年銷售額超過六十億美元的目標藥物市場，大幅降低因癌症所造成的死亡(見附表)。而浩鼎因為掌握醣類藥物的關鍵量產製程專利，目前在醣類藥物癌症免疫療法開發上居於絕對領先地位，國際上並沒有具威脅性對手，預期將會是全球第一個邁入醣類新藥藍海市場的公司。 主要高門檻是因為傳統醣類合成複雜，以Globo-H為例，傳統合成需要一百個步驟，之後中研院翁啟惠院長授權一鍋法之後將步驟減少至五十個，因此才有量產進行臨床二期的可能性。去年浩鼎再自中研院授權酵素合成法，將步驟縮減至四個，以符合未來商業量產需求。醣類分子是人體中非常重要的生物標記，Globo-H在目前研究中也發現在多種癌細胞表面中有表現。以此作為免疫標的，與傳統藥物差別主要是副作用小、藥效好，存活率更佳，同時有免疫記憶力，不易復發，可望除了橫向延伸至子宮頸癌、肺癌、肝癌、腸癌、胰臟癌等重要癌症，更可垂直延伸由目前末期癌症向極早期癌症治療發展。預期OBI-822/833將可望成為癌症治療的重要突破性藥物，帶來高度成長的營收與獲利。
